Сервитель таб.п/о плен. 200мг №60

Описание

• Условия хранения

  Хранить при температуре не выше 25C.

• Взаимодействие с другими препаратами

  Следует соблюдать осторожность при комбинированном применении кветиапина с другими лекарственными средствами, воздействующими на центральную нервную систему, а также с алкоголем.
  Изофермент цитохрома Р450 (CYP) 3A4 является основным изоферментом, отвечающим за метаболизм кветиапина, осуществляющийся через систему цитохрома Р450. У здоровых добровольцев одновременное применение кветиапина в дозе 25 мг с кетоконазолом, ингибитором изофермента CYP3A4, приводило к увеличению (AUC) кветиапина в 5-8 раз. Поэтому, одновременное применение кветиапина и ингибиторов изофермента CYP3A4 противопоказано.
  Не рекомендуется принимать кветиапин вместе с грейпфрутовым соком.
  В фармакокинетическом исследовании с многократным приемом кветиапина до или одновременно с приемом карбамазепина приводило к значительному повышению клиренса кветиапина и, соответственно, уменьшению AUC, в среднем, на 13 % по сравнению с приемом кветиапина без карбамазепина. У некоторых пациентов снижение AUC было еще более выраженным. Такое взаимодействие сопровождается снижением концентрации кветиапина в плазме и может снижать эффективность терапии кветиапином.
  Одновременное применение кветиапина с другим индуктором микросомальных ферментов печени – фенитоином, сопровождалось еще более выраженным повышением клиренса кветиапина (примерно на 450 %). Применение кветиапина пациентами, получающими индукторы микросомальных ферментов печени, возможно лишь в том случае, если ожидаемая польза от терапии кветиапином превосходит риск, связанный с отменой препарата-индуктора микросомальных ферментов печени. Изменение дозы препаратов-индукторов микросомальных ферментов печени должно быть постепенным. При необходимости возможно их замещение препаратами, не индуцирующими микросомальные ферменты печени (например, препаратами вальпроевой кислоты).
  Фармакокинетика кветиапина существенно не изменялась при одновременном применении антидепрессанта имипрамина (ингибитор CYP2D6) или флуоксетина (ингибитор CYP3A4 и CYP2D6).
  Фармакокинетика кветиапина существенно не изменялась при одновременном применении с антипсихотическими лекарственными средствами рисперидоном или галоперидолом. Однако одновременный прием кветиапина и тиоридазина приводил к повышению клиренса кветиапина примерно на 70 %.
  Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении циметидина.
  При однократном приеме 2 мг лоразепама на фоне приема кветиапина в дозе 250 мг 2 раза в сутки клиренс лоразепама снижается примерно на 20 %.
  Фармакокинетика препаратов лития не изменяется при одновременном применении кветиапина.
  Не отмечено клинически значимых изменений фаркакокинетики вальпроевой кислоты и кветиапина при одновременном применении вальпроата семинатрия и кветиапина.
  Фармакокинетические исследования по изучению взаимодействия кветиапина с препаратами, применяемыми при сердечно-сосудистых заболеваниях, не проводились. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кветиапина и препаратов, способных вызывать нарушение электролитного баланса и удлинение интервала QT.
  Кветиапин не вызывал индукции микросомальных ферментов печени, участвующих в метаболизме феназона.
  Сообщалось о ложноположительных результатах скрининг-тестов на выявление метадона и трициклических антидепрессантов методом иммуноферментного анализа у пациентов, принимавших кветиапин. Для подтверждения результатов скрининга рекомендуется проведение хроматографического исследования.

• Состав

  Действующее вещество: кветиапина гемифумарат - 230.27 мг (что соответствует содержанию кветиапина - 200 мг)
  Вспомогательные вещества: гипромеллоза - 11.2 мг, кальция гидрофосфата дигидрат - 28 мг, лактозы моногидрат - 56 мг, крахмал кукурузный - 110.54 мг, карбоксиметилкрахмал натрия - 28 мг, магния стеарат - 7.11 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 63.5 мг, тальк - 14 мг, кремния диоксид коллоидный - 11.38 мг.
  Состав оболочки: опадрай белый 20A28735 - 12 мг (гипролоза (E463) - 3.59 мг, гипромеллоза 2910 (E464) - 3.59 мг, титана диоксид (E171) - 3.51 мг, тальк - 1.31 мг).

• Побочное действие

  Для обозначения частоты НР используется следующая классификация: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и ˂ 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и ˂ 1/100), редко (≥ 1/10000 и ˂ 1/1000), очень редко (˂ 1/10000), частота неизвестна – не может быть оценена на основе имеющихся данных.
  Наиболее часто встречающиеся НР при приеме кветиапина (≥ 10 %): сонливость, головокружение, головная боль, сухость во рту, синдром «отмены», повышение концентрации триглицеридов (ТГ), повышение концентрации общего холестерина (в основном, холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП)), снижение концентрации холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), увеличение массы тела, снижение гемоглобина и ЭПС.
  Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – снижение концентрации гемоглобина23; часто – лейкопения1,25, снижение количества нейтрофилов1,22, повышение количества эозинофилов24; нечасто – тромбоцитопения14, анемия, снижение концентрации тромбоцитов14; редко – агранулоцитоз27; частота неизвестна – нейтропения1.
  Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто – реакции гиперчувствительности; очень редко – анафилактические реакции6.
  Нарушения со стороны эндокринной системы: часто – повышение концентрации пролактина в сыворотке крови16, снижение концентрации общего и свободного тироксина (Т4)20, снижение концентрации общего трийодтиронина (Т3)20, повышение концентрации тиреотропного гормона (ТТГ)20; нечасто – снижение концентрации свободного Т320, гипотиреоз13; очень редко – синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.
  Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто – повышение концентрации ТГ1,11, общего холестерина (главным образом, холестерина ЛПНП)1,12, снижение концентрации холестерина ЛПВП1,18, увеличение массы тела9; часто – повышение аппетита, гипергликемия1,7; нечасто – гипонатриемия29, сахарный диабет1,5,6; редко – метаболический синдром30; очень редко – обострение имеющегося сахарного диабета.
  Нарушения психики: часто – необычные и кошмарные сновидения, суицидальные мысли и суицидальное поведение1; редко – сомнамбулизм и схожие явления.
  Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – головокружение1,4,17, сонливость2,17, головная боль, ЭПС 1,13; часто – дизартрия; нечасто – судороги1, синдром беспокойных ног, поздняя дискинезия1, обморок1,4,17.
  Нарушения со стороны органа зрения: часто – нечеткость зрения.
  Нарушения со стороны сердца: часто – тахикардия1,4, сердцебиение19; нечасто – удлинение интервала QT1,13, брадикардия26.
  Нарушения со стороны сосудов: часто – ортостатическая гипотензия1,4,17; редко – венозная тромбоэболия1.
  Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – одышка19; нечасто – ринит.
  Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – сухость во рту; часто – запоры, диспепсия, рвота21; нечасто – дисфагия1,8; редко – панкреатит1, непроходимость кишечника/илеус.
  Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто – повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ)3, повышение активности гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ)3; нечасто – повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT)3; редко – желтуха6, гепатит.
  Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко – ангионевротический отек6, синдром Стивенса-Джонсона6; частота неизвестна – токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром).
  Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень редко – рабдомиолиз.
  Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто – задержка мочи.
  Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния: частота неизвестна – синдром «отмены» у новорожденных28.
  Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто – половая дисфункция; редко – приапизм, галакторея, отек молочных желез, нарушения менструального цикла.
  Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто – синдром «отмены»1,10; часто – незначительно выраженная астения, периферические отеки, раздражительность, лихорадка; редко – злокачественный нейролептический синдром1, гипотермия.
  Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: редко – повышение активности креатинфосфокиназы15.
  1. См. раздел «Особые указания».
  2. Сонливость обычно возникает в течение первых 2-х недель после начала терапии и, как правило, разрешается на фоне продолжающегося приема кветиапина.
  3. Возможно бессимптомное повышение (≥ 3 раза от верхней границы нормы при измерении в любое время) активности АСТ, АЛТ и ГГТ в сыворотке крови, как правило, обратимое на фоне продолжающегося приема кветиапина.
  4. Как и другие антипсихотические препараты с α1-адреноблокирующим действием, кветиапин часто вызывает ортостатическую гипотензию, которая сопровождается головокружением, тахикардией, в некоторых случаях – обмороком, особенно в начале терапии (см. раздел «Особые указания»).
  5. Отмечены очень редкие случаи декомпенсации сахарного диабета.
  6. Оценка частоты данной НР производилась на основании результатов пострегистрационного наблюдения.
  7. Повышение концентрации глюкозы в плазме крови натощак ≥ 126 мг/дл (≥ 7,0 ммоль/л) или концентрации глюкозы в плазме крови после приема пищи ≥ 200 мг/дл (≥ 11,1 ммоль/л) хотя бы при однократном определении.
  8. Более высокая частота дисфагии на фоне приема кветиапина по сравнению с плацебо была отмечена только у пациентов с депрессией в структуре биполярного расстройства.
  9. Повышение исходной массы тела не менее чем на 7 %. Возникает, в основном, у взрослых в начале терапии.
  10. При изучении синдрома «отмены» в краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях кветиапина в режиме монотерапии были отмечены следующие симптомы: бессонница, тошнота, головная боль, диарея, рвота, головокружение и раздражительность. Частота синдрома «отмены» существенно снижалась через 1 неделю после прекращения приема препарата.
  11. Повышение концентрации ТГ ≥ 200 мг/дл (≥ 2,258 ммоль/л) у пациентов ≥ 18 лет или ≥ 150 мг/дл (≥ 1,694 ммоль/л) у пациентов < 18 лет, хотя бы при однократном определении.
  12. Повышение концентрации общего холестерина ≥ 240 мг/дл (≥ 6,2064 ммоль/л) у пациентов ≥ 18 лет или ≥ 200 мг/дл (≥ 5,172 ммоль/л) у пациентов < 18 лет, хотя бы при однократном определении.
  13. См. далее по тексту инструкции.
  14. Снижение количества тромбоцитов ≤ 100 х 109/л, хотя бы при однократном определении.
  15. Без связи со злокачественным нейролептическим синдромом. По данным клинических исследований.
  16. Повышение концентрации пролактина у пациентов ≥ 18 лет: > 20 мкг/л (≥ 869,56 пмоль/л) у мужчин, > 30 мкг/л (≥ 1304,34 пмоль/л) у женщин.
  17. Может приводить к падению.
  18. Снижение концентрации холестерина ЛПВП < 40 мг/дл (< 1,03 ммоль/л) у мужчин и < 50 мг/дл (< 1,29 ммоль/л) у женщин.
  19. Данные явления часто отмечали на фоне тахикардии, головокружения, ортостатической гипотензии и/или сопутствующей патологии сердечно-сосудистой или дыхательной системы.
  20. На основании потенциально клинически значимых отклонений от нормального исходного уровня, отмеченных во всех клинических исследованиях. Изменения концентрации общего Т4, свободного Т4, общего Т3, свободного Т3 до значений < 80 % от нижней границы нормы (пмоль/л) при измерении в любое время. Изменение концентрации ТТГ > 5 мМЕд/л при измерении в любое время.
  21. На основании повышенной частоты возникновения рвоты у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет).
  22. В краткосрочных клинических исследованиях монотерапии кветиапином у пациентов с количеством нейтрофилов до начала терапии ≥ 1,5 х 109/л случаи нейтропении (количество нейтрофилов < 1,5 х 109/л) отмечены у 1,9 % пациентов в группе кветиапина против 1,5 % в группе плацебо. Снижение количества нейтрофилов ≥ 0,5 х 109/л, но < 1,0 х 109/л отмечалось с частотой 0,2 % в группе кветиапина и плацебо. Снижение количества нейтрофилов < 0,5 х 109/л хотя бы при однократном определении отмечено у 0,21 % пациентов в группе кветиапина против 0 % в группе плацебо.
  23. Снижение концентрации гемоглобина ≤ 13 г/дл у мужчин и ≤ 12 г/дл у женщин, хотя бы при однократном определении, отмечалось у 11 % пациентов на фоне приема кветиапина во всех клинических исследованиях, включая длительную терапию. В краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях снижение концентрации гемоглобина ≤ 13 г/дл у мужчин и ≤ 12 г/дл у женщин, хотя бы при однократном определении, отмечалось у 8,3 % пациентов в группе кветиапина по сравнению с 6,2 % в группе плацебо.
  24. На основании потенциально клинически значимых отклонений от исходно нормального уровня, отмеченных во всех клинических исследованиях. Повышение количества эозинофилов ≥ 1 х 109/л при измерении в любое время.
  25. На основании потенциально клинически значимых отклонений от исходно нормального уровня, отмеченных во всех клинических исследованиях. Снижение количества лейкоцитов ≤ 3 х 109/л при измерении в любое время.
  26. Может развиться в момент или вскоре после начала терапии и сопровождаться артериальной гипотензией и/или обмороком. Частота установлена на основании сообщений о развитии брадикардии и связанных нежелательных явлений во всех клинических исследованиях кветиапина.
  27. На основании оценки частоты у пациентов, принимавших участие во всех клинических исследованиях кветиапина, у которых отмечалась тяжелая нейтропения (< 0,5 х 109/л) в сочетании с инфекциями.
  28. См. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания».
  29. Понижение концентрации ионов натрия в плазме ≤ 132 ммоль/л, хотя бы при однократном определении.
  30. На основании сообщений, полученных во всех клинических исследованиях кветиапина.
  Удлинение интервала QT, желудочковая аритмия, внезапная смерть, остановка сердца и двунаправленная желудочковая тахикардия считаются НР, присущими нейролептикам.
  Частота ЭПС в краткосрочных клинических исследованиях у взрослых пациентов с шизофренией и манией в структуре биполярного расстройства была сопоставима в группе кветиапина и плацебо (пациенты с шизофренией: 7,8 % в группе кветиапина и 8,0 % в группе плацебо; мании в структуре биполярного расстройства: 11,2 % в группе кветиапина и 11,4 % в группе плацебо).
  Частота ЭПС в краткосрочных клинических исследованиях у взрослых пациентов с депрессией в структуре биполярного расстройства в группе кветиапина составила 8,9 %, в группе плацебо – 3,8 %. При этом частота отдельных симптомов ЭПС (таких как, акатизия, экстрапирамидные расстройства, тремор, дискинезия, дистония, беспокойство, непроизвольные сокращения мышц, психомоторное возбуждение и мышечная ригидность), как правило, была низкой и не превышала 4 % в каждой из терапевтических групп. В долгосрочных клинических исследованиях кветиапина при шизофрении и биполярном расстройстве у взрослых пациентов частота ЭПС была сопоставима в группе кветиапина и плацебо.
  На фоне терапии кветиапином может отмечаться дозозависимое снижение концентрации гормонов щитовидной железы. Частота потенциально клинически значимых изменений концентрации гормонов щитовидной железы в краткосрочных клинических исследованиях для общего Т4 составила 3,4 % в группе кветиапина и 0,6 % в группе плацебо; для свободного Т4 – 0,7 % в группе кветиапина против 0,1 % в группе плацебо; для общего Т3 – 0,54 % в группе кветиапина против 0,0 % в группе плацебо; для свободного Т3 – 0,2 % в группе кветиапина против 0,0 % в группе плацебо. Изменение концентрации ТТГ отмечено с частотой 3,2 % в группе кветиапина и 2,7 % в группе плацебо. В краткосрочных клинических исследованиях монотерапии частота потенциально клинически значимых изменений концентрации Т3 и ТТГ составила 0,0 % в группе кветиапина и плацебо; для Т4 и ТТГ составила 0,1 % в группе кветиапина против 0,0 % в группе плацебо. Данные изменения, как правило, не связаны с клинически выраженным гипотиреозом. Максимальное снижение общего и свободного Т4 зарегистрировано на 6-й неделе терапии кветиапином, без дальнейшего снижения концентрации гормонов при длительном лечении. Практически во всех случаях концентрация общего и свободного Т4 возвращалась к исходному уровню после прекращения терапии кветиапином, независимо от длительности лечения. Концентрация тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ) при измерении у 8 пациентов оставалось неизменной.

• Передозировка

  Симптомы
  Сообщалось о летальном исходе при приеме 13,6 г кветиапина у пациента, принимавшего участие в клиническом исследовании, а также о летальном исходе после приема 6 г кветиапина при пострегистрационном изучении препарата. В то же время описан случай приема кветиапина в дозе более 30 г без летального исхода.
  Имеются сообщения о крайне редких случаях передозировки кветиапина, приводивших к удлинению интервала QT, смерти или коме.
  У пациентов с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе риск развития НР при передозировке может увеличиваться (см. раздел «Особые указания»).
  Симптомы, отмеченные при передозировке, в основном, были следствием усиления известных фармакологических эффектов препарата, таких как сонливость и седация, тахикардия и снижение артериального давления.
  Лечение
  Специфических антидотов к кветиапину нет. В случаях тяжелой интоксикации следует помнить о возможности передозировки несколькими лекарственными препаратами.
  Рекомендуется проводить мероприятия, направленные на поддержание функции дыхания и сердечно-сосудистой системы, обеспечение адекватной оксигенации и вентиляции. Опубликованы сообщения о развитии тяжелых нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы, в том числе комы и делирия, после внутривенного введения физостигмина (в дозе 1-2 мг) под постоянным контролем ЭКГ.
  В случае возникновения рефрактерной гипотензии при передозировке кветиапина лечение следует проводить путем внутривенного введения жидкости и/или симпатомиметических препаратов (не следует назначать эпинефрин и дофамин, поскольку стимуляция β-адренорецепторов может вызвать усиление гипотензии на фоне блокады α-адренорецепторов кветиапином).
  Промывание желудка (после интубации, если пациент без сознания) и назначение активированного угля и слабительных средств может способствовать выведению неабсорбированного кветиапина, однако эффективность этих мер не изучена.
  Пациент должен находиться под пристальным медицинским наблюдением до улучшения состояния.

• Способ применения и дозы

  Внутрь, независимо от приема пищи.
  Взрослые
  Лечение шизофрении
  Препарат Сервитель® назначают 2 раза в сутки. Суточная доза для первых 4-х дней терапии составляет: 1-й день – 50 мг, 2-й день – 100 мг, 3-й день – 200 мг, 4-й день – 300 мг. Начиная с 4-го дня, доза должна подбираться до клинически эффективной дозы, которая обычно находится в пределах от 300 до 450 мг/сут. В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости пациентом доза может варьировать в пределах от 150 до 750 мг/сут. Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 750 мг.
  Лечение маниакальных эпизодов в структуре биполярного расстройства
  Препарат Сервитель® применяется в качестве монотерапии или в комбинации с препаратами, обладающими нормотимическим действием.
  Препарат Сервитель® назначают 2 раза в сутки. Суточная доза для первых 4-х дней терапии составляет: 1-й день – 100 мг, 2-й день – 200 мг, 3-й день – 300 мг, 4-й день – 400 мг. В дальнейшем к 6-му дню терапии суточная доза препарата может быть увеличена до 800 мг. Увеличение суточной дозы не должно превышать 200 мг в день.
  В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости пациентом доза может варьировать в пределах от 200 до 800 мг/сут. Обычно эффективная доза составляет от 400 до 800 мг/сут. Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 800 мг.
  Лечение депрессивных эпизодов в структуре биполярного расстройства
  Препарат Сервитель® назначают 1 раз в сутки на ночь. Суточная доза для первых 4-х дней терапии составляет: 1-й день – 50 мг, 2-й день – 100 мг, 3-й день – 200 мг, 4-й день – 300 мг. Рекомендуемая доза – 300 мг. Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 600 мг.
  Антидепрессивный эффект кветиапина был подтвержден при применении его в дозе 300 и 600 мг/сут. При краткосрочной терапии эффективность кветиапина в дозах 300 и 600 мг/сут была сопоставимой (см. раздел «Фармакодинамика»).
  Пожилые пациенты
  У пожилых пациентов начальная доза препарата Сервитель® составляет 25 мг/сут. Дозу следует увеличивать ежедневно на 25-50 мг до достижения эффективной дозы, которая, вероятно, будет меньше, чем у молодых пациентов.
  Пациенты с нарушением функции почек
  Корректировка дозы не требуется.
  Пациенты с нарушением функции печени
  Кветиапин интенсивно метаболизируется в печени. Поэтому, следует соблюдать осторожность при применении препарата Сервитель® у пациентов с печеночной недостаточностью, особенно в начале терапии. Рекомендуется начинать терапию с дозы 25 мг/сут и увеличивать дозу ежедневно на 25-50 мг до достижения эффективной дозы.

• Противопоказания

  Гиперчувствительность к любому из компонентов препарата, в том числе лактазная недостаточность, глюкозо-галактозная мальабсорбция и непереносимость галактозы. Одновременное применение с ингибиторами цитохрома Р450, такими как противогрибковые препараты группы азолов, эритромицин, кларитромицин и нефазодон, а также ингибиторы протеазы ВИЧ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
  Несмотря на то, что эффективность и безопасность кветиапина у детей и подростков в возрасте 10-17 лет изучались в клинических исследованиях, применение препарата у пациентов в возрасте до 18 лет не показано.

• Меры предосторожности

  Кардиоваскулярные и цереброваскулярные заболевания или другие состояния, предрасполагающие к артериальной гипотензии; пожилой возраст; печеночная недостаточность; судорожные припадки в анамнезе; риск развития инсульта и аспирационной пневмонии.

• Особые указания

  Применение у детей и подростков (от 10 до 17 лет)
  Препарат Сервитель® не показан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет в связи с недостаточностью данных по применению в этой возрастной группе. По результатам клинических исследований некоторые нежелательные реакции (повышение аппетита, повышение концентрации пролактина в сыворотке крови и ЭПС) у детей и подростков наблюдали с большей частотой, чем у взрослых пациентов. Также отмечено повышение артериального давления, не наблюдавшееся у взрослых пациентов. У детей и подростков также наблюдали изменение функции щитовидной железы.
  Влияние на рост, половое созревание, умственное развитие и поведенческие реакции при длительном применении (более 26 недель) кветиапина не изучалось.
  В плацебо-контролируемых исследованиях у детей и подростков с шизофренией и манией в структуре биполярного расстройства частота развития ЭПС была выше при применении кветиапина по сравнению с плацебо.
  Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение
  Депрессия при биполярном расстройстве связана с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, самоповреждения и суицида (событий, связанных с суицидом). Данный риск сохраняется до момента наступления выраженной ремиссии. Ввиду того, что до улучшения состояния пациента с начала лечения может пройти несколько недель или больше, пациенты должны находиться под пристальным медицинским наблюдением до наступления улучшения. По данным общепринятого клинического опыта риск суицида может повыситься на ранних стадиях наступления ремиссии.
  Следует предупреждать пациентов (особенно относящихся к группе повышенного риска суицида) и их попечителей о необходимости контроля клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей, необычного изменения в поведении и необходимости немедленно обратиться к врачу в случае их появления.
  По данным клинических исследований у пациентов с депрессией при биполярном расстройстве риск развития событий, связанных с суицидом, составил 3,0 % для кветиапина и 0 % для плацебо у пациентов в возрасте 18-24 года; 1,8 % для кветиапина и 1,8 % для плацебо для пациентов старше 25 лет.
  Другие психические расстройства, для терапии которых назначается кветиапин, также связаны с повышенным риском событий, связанных с суицидом. Кроме того, такие состояния могут быть коморбидными с депрессивным эпизодом. Таким образом, меры предосторожности, применяемые при терапии пациентов с депрессивным эпизодом, должны приниматься и при лечении пациентов с другими психическими расстройствами.
  При резком прекращении терапии кветиапином следует принимать во внимание потенциальный риск развития событий, связанных с суицидом.
  Пациенты с суицидальными событиями в анамнезе, а также пациенты, отчетливо высказывающие суицидальные мысли перед началом терапии, относятся к группе повышенного риска суицидальных намерений и суицидальных попыток и должны тщательно наблюдаться в процессе лечения. Проведенный FDA (Администрацией по пищевым продуктам и лекарственным средствам, США) метаанализ плацебо-контролируемых исследований антидепрессантов, обобщающий данные примерно 4400 детей и подростков и 7700 взрослых пациентов с психическими расстройствами, выявил повышенный риск суицидального поведения на фоне антидепрессантов по сравнению с плацебо у детей, подростков и взрослых пациентов в возрасте до 25 лет. Данный метаанализ не включает исследования, где применялся кветиапин (см. раздел «Фармакодинамика»).
  По данным кратковременных плацебо-контролируемых исследований по всем показаниям и во всех возрастных группах частота событий, связанных с суицидом, составила 0,8 % как для кветиапина, так и для плацебо. В этих исследованиях у пациентов с шизофренией риск развития событий, связанных с суицидом, составил 1,4 % для кветиапина и 1,6 % для плацебо у пациентов в возрасте 18-24 года; 0,8 % для кветиапина и 1,1 % для плацебо у пациентов старше 25 лет; 1,4 % для кветиапина и 1,3 % для плацебо у пациентов в возрасте до 18 лет. У пациентов с манией при биполярном расстройстве риск развития событий, связанных с суицидом, составил 0 % для кветиапина и 0 % для плацебо у пациентов в возрасте 18-24 года; 1,2 % для кветиапина и 1,2 % для плацебо у пациентов старше 25 лет; 1,0 % для кветиапина и 0 % для плацебо у пациентов в возрасте до 18 лет.
  Сонливость
  Во время терапии кветиапином может отмечаться сонливость и связанные с ней симптомы, например, седация. В клинических исследованиях с участием пациентов с депрессией в структуре биполярного расстройства, сонливость, как правило, развивалась в течение первых трех дней терапии. Выраженность этой НР, в основном, была незначительной или умеренной. При развитии выраженной сонливости пациентам с депрессией в структуре биполярного расстройства могут потребоваться более частые визиты к врачу в течение 2-х недель с момента возникновения сонливости или до уменьшения выраженности симптомов. В некоторых случаях может потребоваться прекращение терапии кветиапином.
  Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями
  Следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина пациентам с сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями или другими состояниями, предрасполагающими к гипотензии. На фоне терапии кветиапином может возникать ортостатическая гипотензия, особенно во время титрования дозы в начале терапии. Ортостатическая гипотензия и связанное с ней головокружение могут повышать риск случайной травмы (падения), особенно у пациентов пожилого возраста. Пациентам следует соблюдать осторожность до тех пор, пока они не адаптируются к данным потенциальным НР. При возникновении ортостатической гипотензии может потребоваться снижение дозы или более медленное ее титрование.
  Судорожные припадки
  Не выявлено различий в частоте развития судорог у пациентов, принимавших кветиапин или плацебо. Однако, как и при терапии другими антипсихотическими лекарственными средствами, рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с наличием судорожных приступов в анамнезе.
  Экстрапирамидные симптомы
  У пациентов с депрессией в структуре биполярного расстройства отмечено увеличение частоты возникновения ЭПС при приеме кветиапина по поводу депрессивных эпизодов по сравнению с плацебо. На фоне приема кветиапина может возникать акатизия, которая характеризуется неприятным чувством двигательного беспокойства и потребностью двигаться и проявляется неспособностью пациента сидеть или стоять без движения. При возникновении подобных симптомов не следует увеличивать дозу кветиапина.
  Поздняя дискинезия
  В случае развития симптомов поздней дискинезии рекомендуется снизить дозу препарата или постепенно его отменить. Симптомы поздней дискинезии могут усиливаться или даже возникать после прекращения приема препарата.
  Злокачественный нейролептический синдром
  На фоне приема антипсихотических препаратов, в том числе кветиапина, может развиваться злокачественный нейролептический синдром. Клинические проявления синдрома включают в себя гипертермию, измененный ментальный статус, мышечную ригидность, лабильность вегетативной нервной системы, увеличение активности креатинфосфокиназы. В таких случаях прием кветиапина необходимо отменить и провести соответствующее лечение.
  Тяжелая нейтропения и агранулоцитоз
  В краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях монотерапии кветиапином нечасто отмечались случаи тяжелой нейтропении (количество нейтрофилов <0,5 x 109/л) без инфекции. Сообщалось о развитии агранулоцитоза (тяжелой нейтропении, ассоциировавшейся с инфекциями) у пациентов, получавших кветиапин в рамках клинических исследований (редко), а также при пострегистрационном применении (в том числе, с летальным исходом). Большинство случаев тяжелой нейтропении возникало через несколько месяцев после начала терапии кветиапином. Не было выявлено дозозависимого эффекта. Лейкопения и/или нейтропения разрешалась после прекращения терапии кветиапином. Возможным фактором риска возникновения нейтропении является предшествующее пониженное количество лейкоцитов и случаи лекарственно индуцированной нейтропении в анамнезе.
  Развитие агранулозитоза отмечали и у пациентов без факторов риска. Необходимо учитывать возможность развития нейтропении у пациентов с инфекцией, особенно в случае отсутствия очевидных предрасполагающих факторов, или у пациентов с необъяснимой лихорадкой; данные случаи должны вестись в соответствии с клиническими рекомендациями.
  У пациентов с количеством нейтрофилов ˂1,0 x 109/л прием кветиапина следует прекратить. Пациента необходимо наблюдать для выявления возможных симптомов инфекции и контролировать уровень нейтрофилов (до повышения уровня до 1,5 x 109/л).
  Взаимодействие с другими лекарственными средствами
  Одновременное применение кветиапина с мощными индукторами микросомальных ферментов печени, такими как карбамазепин и фенитоин, способствует снижению концентрации кветиапина в плазме крови и может уменьшить эффективность терапии кветиапином. Назначение препарата Сервитель® пациентам, получающим индукторы микросомальных ферментов печени, возможно лишь в том случае, если ожидаемая польза от терапии кветиапином превышает риск, связанный с отменой препарата-индуктора микросомальных ферментов печени. Изменение дозы препаратов-индукторов микросомальных ферментов печени должно быть постепенным. При необходимости, возможно их замещение препаратами, не индуцирующими микросомальные ферменты печени (например, препараты вальпроевой кислоты).
  Также см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами».
  Гипергликемия
  На фоне приема кветиапина возможно развитие гипергликемии или обострение сахарного диабета (в ряде случаев – с развитием кетоацидоза или комы, в том числе с летальным исходом) у пациентов с сахарным диабетом в анамнезе. Рекомендуется наблюдение за пациентами, получающими кветиапин и другие нейролептики, для выявления возможных симптомов гипергликемии, таких как полиурия (увеличение количества выделяемой мочи), полидипсия (патологически усиленная жажда), полифагия (повышенный аппетит) и слабость. Также рекомендуется наблюдение за пациентами с сахарным диабетом и пациентами с факторами риска развития сахарного диабета для выявления возможного ухудшения контроля гликемии. Следует регулярно контролировать массу тела.
  Содержание липидов
  На фоне приема кветиапина возможно повышение концентрации ТГ, холестерина и ЛПНП, а также снижение концентрации ЛПВП.
  Метаболические нарушения
  Увеличение массы тела, повышение концентрации глюкозы и липидов в плазме крови у некоторых пациентов могут привести к ухудшению метаболического профиля, что требует соответствующего наблюдения.
  Удлинение интервала QT
  Не выявлено взаимосвязи между приемом кветиапина и стойким повышением абсолютной величины интервала QT. Однако удлинение интервала QT отмечалось при передозировке кветиапином. Следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина, как и других антипсихотических препаратов, пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями и с ранее отмечавшимся удлинением интервала QT. Также необходимо соблюдать осторожность при назначении кветиапина одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QT, другими нейролептиками, особенно у лиц пожилого возраста, у пациентов с синдромом врожденного удлинения интервала QT, хронической сердечной недостаточностью, гипертрофией миокарда, гипокалиемией или гипомагниемией.
  Кардиомиопатия и миокардит
  Во время клинических исследований и пострегистрационного применения были отмечены случаи развития кардиомиопатии и миокардита, однако причинная связь с применением кветиапина не установлена. Следует оценить целесообразность терапии кветиапином у пациентов с подозрением на кардиомиопатию или миокардит.
  Острые реакции, связанные с отменой препарата
  При резкой отмене кветиапина могут наблюдаться следующие острые реакции (синдром «отмены») – тошнота, рвота, бессонница, головная боль, головокружение и раздражительность, поэтому отмену препарата рекомендуется проводить постепенно в течение, как минимум, одной или двух недель.
  Пациенты пожилого возраста с деменцией
  Кветиапин не показан для лечения психозов, связанных с деменцией.
  Некоторые атипичные нейролептики в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях примерно в 3 раза увеличивали риск развития цереброваскулярных осложнений у пациентов с деменцией. Механизм данного увеличения риска не изучен. Аналогичный риск увеличения частоты цереброваскулярных осложнений не может быть исключен для других антипсихотических лекарственных средств или других групп пациентов. Кветиапин должен применяться с осторожностью у пациентов с риском развития инсульта.
  Анализ применения атипичных нейролептиков для лечения психозов, связанных с деменцией, у пожилых пациентов выявил повышение уровня смертности в группе пациентов, получавших препараты, по сравнению с группой плацебо. Кроме того, два 10-недельных плацебо-контролируемых исследования кветиапина у аналогичной группы пациентов (n=710; средний возраст: 83 года; возрастной диапазон: 56-99 лет) показали, что уровень смертности в группе пациентов, принимавших кветиапин, составил 5,5 % и 3,2 % в группе плацебо. Причины летальных исходов, отмеченных у этих пациентов, соответствовали ожидаемым для данной популяции. Не выявлено причинно-следственной связи между лечением кветиапином и риском повышения смертности у пожилых пациентов с деменцией.
  Нарушения со стороны печени
  В случае развития желтухи прием препарата следует прекратить.
  Дисфагия
  Дисфагия и аспирация наблюдались при терапии кветиапином. Причинно-следственная связь возникновения аспирационной пневмонии с приемом кветиапина не установлена. Однако следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с риском возникновения аспирационной пневмонии.
  Венозная тромбоэмболия
  На фоне приема нейролептиков отмечены случаи возникновения венозной тромбоэмболии, поэтому до начала и во время терапии антипсихотическими препаратами, в том числе, кветиапином, следует оценить факторы риска и принять профилактические меры.
  Запор и непроходимость кишечника
  Запор является фактором риска непроходимости кишечника. На фоне применения кветиапина отмечали случаи запора и непроходимости кишечника, включая случаи с летальным исходом у пациентов группы высокого риска непроходимости кишечника, в том числе получающих множественные сопутствующие препараты, снижающие моторику кишечника, даже при отсутствии жалоб на запор.
  Панкреатит
  Сообщалось о случаях панкреатита во время клинических исследований и пострегистрационного применения, однако причинная связь с применением кветиапина не установлена. В пострегистрационных сообщениях указано, что у многих пациентов присутствовали факторы риска развития панкреатита, такие как повышение концентрации ТГ, холелитиаз и употребление алкоголя.
  Дополнительная информация
  Данные об одновременном применении кветиапина с дивальпроатом или литием при острых маниакальных эпизодах легкой или средней степени тяжести ограничены. Отмечены хорошая переносимость этой комбинированной терапии и аддитивный эффект на 3-й неделе терапии.
  Неправильное применение и злоупотребление
  Зафиксированы случаи неправильного применения и злоупотребления препаратом. Следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина пациентам, в анамнезе которых имеются случаи злоупотребления алкоголем или лекарственными препаратами.

• Применение при беременности и в период лактации

  Беременность
  Безопасность и эффективность применения кветиапина при беременности не установлены, поэтому применение препарата Сервитель® во время беременности возможно только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
  При применении антипсихотических препаратов, в том числе кветиапина, в третьем триместре беременности у новорожденных появляется риск развития нежелательных реакций разной степен выраженности и длительности, включая ЭПС и/или симптом «отмены». Сообщалось о проявлении возбуждения, гипертонии, гипотонии, тремора, сонливости, респираторном дистресс-синдроме или нарушениях кормления. В связи с этим необходимо тщательно наблюдать за состоянием новорожденных.
  Грудное вскармливание
  Опубликованы сообщения об экскреции кветиапина с грудным молоком, однако степень экскреции не установлена. Рекомендуется избегать грудного вскармливания во время приема кветиапина.

• Показания к применению

  • Для лечения шизофрении.
  • Для лечения маниакальных эпизодов в структуре биполярного расстройства.
  • Для лечения депрессивных эпизодов от средней до выраженной степени тяжести в структуре биполярного расстройства.
  Препарат не показан для профилактики маниакальных и депрессивных эпизодов.

• Фармакологическое действие

  Фармакодинамика
  Кветиапин является атипичным антипсихотическим средством. Кветиапин и его активный метаболит в плазме человека N-дезалкилкветиапин (норкветиапин) взаимодействуют с широким спектром нейтротрансмиттерных рецепторов головного мозга. Кветиапин и N-дезалкилкветиапин проявляют высокое сродство к 5НТ2-серотониновым рецепторам и D1- и D2-дофаминовым рецепторам головного мозга. Антагонизм к указанным рецепторам в сочетании с более высокой селективностью к 5НТ2-серотониновым рецепторам, чем к D2-дофаминовым рецепторам, обуславливает клинические антипсихотические свойства кветиапина и низкую частоту развития экстрапирамидных нежелательных реакций (НР). Кветиапин не обладает сродством к переносчику норадреналина и обладает низким сродством к 5НТ1A-серотониновому рецептору, в то время как N-дезалкилкветиапин проявляет высокое сродство к обоим. Ингибирование переносчика норадреналина и частичный агонизм в отношении 5НТ1A-серотониновых рецепторов, проявляемые N-дезалкилкветиапином, могут обуславливать антидепрессивное действие препарата Сервитель®. Кветиапин и N-дезалкилкветиапин обладают высоким сродством к гистаминовым и α1-адренорецепторам и умеренным сродством по отношению к α2-адренорецепторам. Кроме того, кветиапин не обладает или обладает низким сродством к мускариновым рецепторам, в то время как N-дезалкилкветиапин проявляет умеренное или высокое сродство к нескольким подтипам мускариновых рецепторов.
  В стандартных тестах кветиапин проявляет антипсихотическую активность.
  Удельный вклад метаболита N-дезалкилкветиапина в фармакологическую активность кветиапина не установлен.
  Результаты изучения экстрапирамидных симптомов (ЭПС) у животных выявили, что кветиапин вызывает слабую каталепсию в дозах, эффективно блокирующих D2- рецепторы. Кветиапин вызывает селективное уменьшение активности мезолимбических А10-дофаминергических нейронов в сравнении с А9-нигростриатными нейронами, вовлеченными в моторную функцию.
  Эффективность
  Кветиапин эффективен в отношении как позитивных, так и негативных симптомов шизофрении.
  Кветиапин эффективен в качестве монотерапии при маниакальных эпизодах от умеренной до выраженной степени тяжести. Данные о длительном применении кветиапина для профилактики последующих маниакальных и депрессивных эпизодов отсутствуют. Данные по применению кветиапина в комбинации с вальпроатом семинатрия или препаратами лития при маниакальных эпизодах от умеренной до выраженной степени тяжести ограничены, однако данная комбинированная терапия, в целом, хорошо переносилась. Кроме того, кветиапин в дозе 300 мг и 600 мг эффективен у пациентов с биполярным расстройством I и II типа от умеренной до выраженной степени тяжести. При этом эффективность кветиапина при приеме в дозе 300 мг и 600 мг в сутки сопоставима.
  Кветиапин эффективен у пациентов с шизофренией и манией при приеме препарата 2 раза в сутки несмотря на то, что период полувыведения кветиапина составляет около 7 часов. Воздействие кветиапина на 5НТ2- и D2-рецепторы продолжается до 12 часов после приема препарата.
  При приеме кветиапина с титрованием дозы при шизофрении частота ЭПС и сопутствующего применения м-холиноблокаторов была сопоставима с таковой при приеме плацебо. При назначении кветиапина в фиксированных дозах от 75 до 750 мг/сут пациентам с шизофренией частота возникновения ЭПС и необходимость сопутствующего применения м-холиноблокаторов не увеличивались.
  При применении кветиапина в дозах до 800 мг/сут для лечения маниакальных эпизодов от умеренной до выраженной степени тяжести как в виде монотерапии, так и в комбинации с препаратами лития или вальпроатом семинатрия, частота ЭПС и сопутствующего применения м-холиноблокаторов была сопоставима с таковой при приеме плацебо.
  Фармакокинетика
  Всасывание
  При применении внутрь кветиапин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Прием пищи существенно не влияет на биодоступность кветиапина.
  Распределение
  Приблизительно 83 % кветиапина связывается с белками плазмы крови. Фармакокинетика кветиапина и N-дезалкилкветиапина линейная во всех диапазонах дозирования, различий фармакокинетических показателей у мужчин и женщин не наблюдается. Равновесная молярная концентрация активного метаболита N-дезалкилкветиапина составляет 35 % от равновесной молярной концентрации кветиапина.
  Метаболизм
  Кветиапин активно метаболизируется в печени.
  Установлено, что CYP3A4 является ключевым изоферментом метаболизма кветиапина, опосредованного цитохромом Р450. N-дезалкилкветиапин преимущественно образуется с участием изофермента CYP3A4.
  Кветиапин и некоторые из его метаболитов, включая N-дезалкилкветиапин, являются слабыми ингибиторами по отношению к изоферментам цитохрома P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 и 3А4, но только в концентрациях в 10-50 раз выше, чем концентрации, наблюдаемые при обычно используемой эффективной дозировке 300-450 мг/сут.
  По данным исследования взаимодействий у здоровых добровольцев одновременное применение кветиапина (в дозе 25 мг) с кетоконазолом (ингибитором CYP3A4) приводило к 5-8-кратному увеличению показателя площади под кривой «концентрация-время» (AUC) кветиапина. На основании этого, одновременное применение кветиапина с ингибиторами CYP3A4 противопоказано.
  Основные метаболиты, находящиеся в плазме крови, не обладают выраженной фармакологической активностью.
  Выведение
  Период полувыведения кветиапина и N-дезалкилкветиапина составляет около 7 и 12 часов соответственно. В среднем менее 5 % молярной дозы фракции свободного кветиапина и N-дезалкилкветиапина выводятся с мочой. Приблизительно 73 % кветиапина выводится почками и 21 % - через кишечник. Менее 5 % кветиапина не подвергается метаболизму и выводится в неизменном виде почками или через кишечник.
  Фармакокинетика у особых групп пациентов
  Пожилые пациенты
  Средний клиренс кветиапина у пожилых пациентов на 30-50 % меньше, чем у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет.
  Пол
  Различий фармакокинетических показателей у мужчин и женщин не наблюдается.
  Нарушение функции почек
  Средний плазменный клиренс кветиапина снижается приблизительно на 25 % у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина менее 30 мл/мин/1,73м2), но индивидуальные показатели клиренса находятся в пределах значений, соответствующих здоровым добровольцам.
  Нарушение функции печени
  У пациентов с нарушением функции печени (например, компенсированный алкогольный цирроз) средний плазменный клиренс кветиапина снижен приблизительно на 25 %. Поскольку кветиапин интенсивно метаболизируется в печени, у пациентов с печеночной недостаточностью возможно повышение плазменной концентрации кветиапина, что требует корректировки дозы.

• Описание товара

  Двояковыпуклые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, с риской на одной стороне таблетки.

• Срок годности

  3 года

• Форма выпуска

  таблетки, покрытые пленочной оболочкой